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【第5回】パーキンソン病にはどうしてなるの?

 サロン・ド・PD 第5回は、「パーキンソン病にはどうしてなるの?」という題でお届けします。

 「パーキンソン病にはどうしてなるの?」の「どうして」を「どのようなメカニズムで?」(英語で言うとHowの質問)と考えてお話します。

 発症のメカニズムについては、数多くの仮説が提唱されています。そのいくつかを紹介します。すべてではありません。代表的なもののみです。それでも、酸化ストレス仮説、ミトコンドリア仮説、カルシウム調節異常仮説、αーシヌクレイン仮説→プリオン仮説、リソゾーム仮説、遺伝子異常(家族性パーキンソン病)などがあります。

 パーキンソン病発症のメカニズムを単一の原因で語ることは不可能で、いくつかの要因が組み合わさっていると考えられます。研究が進むにしたがって、ますます複雑化しています。

 ドパミンが代謝される過程で活性酸素が発生します。活性酸素は、細胞には有害な物質です。ドパミン神経細胞にとって、ドパミンの代謝過程で生じる活性酸素にさらされる(酸化ストレス)のは、宿命ともいえます。酸化ストレスを生じるには、ドパミン代謝以外にも、ミトコンドリア異常、タンパク分解異常、炎症反応、α‐シヌクレイン凝集などの関与が明らかにされています。

 ミトコンドリアは、細胞内に存在する小器官と呼ばれるものの一つです。ミトコンドリアでは、酸素を使ってエネルギーを発生させます。細胞にとってのエネルギー工場、エンジンです。エネルギー産生の際に、活性酸素がリークすることがあります。活性酸素は、ミトコンドリア自体を傷つけ、自殺物質を放出することがあり、これは細胞死につながります。

 ミトコンドリアは、とても大切な器官であるとともに、扱いに苦労するものでもあります。 そもそも、ミトコンドリアは、20億年前に、祖先的宿主細胞に侵入し、共生するようになった別の生命体であると、現在考えられています。

 傷ついたミトコンドリアは、品質管理されています。障害を受けたミトコンドリアは、異常部分を分裂で切り離します。切り離された異常部分は、いろいろなたんぱく質の関与があって、最終的には、マイトファジーというメカニズムで溶かされてしまいます。いろいろなタンパク質といいましたが、parkinやPINK1は、家族性・遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子です。このことからも、一般の孤発性パーキンソン病においても、ミトコンドリア仮説は有力と考えられているわけです。異常ミトコンドリアを処理できないと、活性酸素や自殺物質が、それからどんどん放出し続けられます。

 カルシウム調節異常については、iPS細胞を使った、研究を簡単に紹介します。 次いで、α-シヌクレインのお話です。ミトコンドリアのいろいろな機能に、α‐シヌクレイン凝集体が悪さをしています。α-シヌクレイン自体は有用なたんぱく質ですが、凝集体と云って塊を作ると悪さをするのです。α-シヌクレイン凝集体は、ミトコンドリア機能の妨害だけでなく、タンパク合成に必要な小胞体輸送に異常をきたしたり、シナプス伝達に重要ないくつかの働きを阻害します。

 α-シヌクレインの厄介なところは、これに留まりません。異常なα-シヌクレインは、増幅し、凝集体を作り、それが細胞死につながります。さらには、異常なα-シヌクレイン凝集体が周囲に伝搬します。また、細胞内に異常α-シヌクレインが蓄積することで、リソゾームやプロテアソームを阻害します。リソゾームやプロテアソームは、多くの種類のたんぱく質の品質管理に関わっているので、その機能の低下は、細胞内にゴミが溜まっていくことになります。

 そもそも、最初の異常α-シヌクレイン凝集体は、どこで生成されたのか?それは、腸であるという説があります。「腸から脳に伝搬するのだ。パーキンソン病の運動症状が発生するまえに、前駆症状として便秘があるではないか!」となります。虫垂にもα-シヌクレインの蓄積があり、虫垂切除した人はパーキンソン病になりづらいという報告もあります。いやいや、腸から脳があるように、脳から腸の経路もある。血液で伝搬する可能性もある。伝搬ということでもこんなにもいろいろな説が提唱されています。

 「パーキンソン病にはどうしてなるの?」の「どうして」を「どのようなメカニズムで?」、英語で言うとHowの質問としてお答えしてきました。Howの疑問から治療法が開発されてきました。今後の治療法開発の基礎にもなります。しかし、「どうしてパーキンソン病になってしまったのでしょうか?」という質問が、「どうして、「このわたし」が、パーキンソン病になってしまったのでしょうか?」(Whyという質問)であるなら、現段階で答えを見つけることはきわめて困難です。Howを突きつめることでWhyに答えることができるようになることを期待しています。

2021年7月28日
北海道医療センター
難病診療センター 菊地誠志

パーキンソン病セカンドオピニオン外来 毎週火曜日 午後9時~午後11時まで


担当医師は、パーキンソン病などの神経変性疾患および免疫性神経疾患を専門とする当院名誉院長の菊地医師が担当します。 菊地医師は、2002年、2011年、2018年の日本神経学会パーキンソン病治療ガイドライン作製委員会に委員として参加するなど、本邦におけるパーキンソン病診療に関する指導的立場にあります。また、政策医療ネットワーク/パーキンソン病の精神症状(認知症・うつ・幻覚)の実態調査とQOL向上への提言(独立行政法人国立病院機構)メンバー、パーキンソン病関連疾患であるジストニアの疫学・診断・治療法に関する総合的研究班(厚生労働省)研究協力者としても活躍しました。パーキンソン病および関連疾患の領域に精通しています。


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